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摘要存儲液體藥物制劑的塑料容器材料通常涵蓋各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級別。在本應(yīng)用簡報(bào)中，我們將藥物混懸液作為研究化合物從包裝材料遷移的模型。本研究使用了兩個(gè) Agilent 5977A 系列的 氣質(zhì)聯(lián)用儀GC/MSD 系統(tǒng)。采用 7697A 頂空進(jìn)樣器和配備 5977A MSD 的 7890A GC 系統(tǒng)鑒定了脂肪酸增塑劑，并采用配備 5977A MSD 的 MMI 7890A GC 發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸酯類增塑劑。單離子監(jiān)測 (SIM) 確證了這些增塑劑的鑒定結(jié)果。

前言液體藥物制劑的包裝材料涵蓋從低到高的各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級別。液體藥物制劑的劑型種類多種多樣，包括氣霧劑、溶液、混懸劑、膏劑、凝膠和噴霧劑等等。由于液體藥物制劑與包裝材料密切接觸，藥品包裝材料中的化合物極有可能浸出到藥品中。美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已經(jīng)根據(jù)液體藥物制劑的給藥途徑以及藥品與包裝材料之間發(fā)生相互作用的可能性將其分為了幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級別（表 1）。吸入劑和注射液被為風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@類藥品在直接給藥的過程中接觸了醫(yī)療器械中的多種/復(fù)雜的組分。例如，在使用預(yù)裝了藥物混懸液的注射器將藥物注入到血液的過程中，藥物混懸液與橡膠推桿、塑料針筒和金屬針頭直接接觸。關(guān)于醫(yī)療器械中可萃取物和可浸出物的測試分析，現(xiàn)在已有了相關(guān)的指南和評估方法。FDA 21 CFR 211.94(a) 要求：“藥品容器和密封件的材料不得具有反應(yīng)活性、含有添加劑或具有吸收性，以避免藥品的安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量或純度等性質(zhì)不符合要求或已建立的要求。”藥品質(zhì)量研究學(xué)會 (PQRI) 建立了可萃取物和浸出物的法規(guī)指導(dǎo)，該指導(dǎo)已被 FDA 認(rèn)可。USP<87>、USP<88>、USP<661>、EP 3.1、EP 3.2、ISO10993 和 ICHQ6A 中也有藥品包裝材料評估的相關(guān)指導(dǎo)。USP<1663>和 USP<1664>分別提供了藥物包裝/給藥系統(tǒng)中的相關(guān)可萃取物和可浸出物的方法框架和評估方法。這些評估方法并未建立具體的標(biāo)準(zhǔn)或指南，而只是針對特定給藥系統(tǒng)的分析提供了信息并進(jìn)行了討論。可萃取物和可浸出物的研究采用了氣相色譜-質(zhì)譜 (GC/MS) 方法，主要目的是檢測醫(yī)療器械和密封系統(tǒng)中的揮發(fā)性化合物和某些半揮發(fā)性化合物。可萃取物來源于賦予包裝材料保護(hù)性和各種物理性質(zhì)的原材料、添加劑、穩(wěn)定劑、助劑和分解/降解產(chǎn)物等。可萃取物測試涉及將包裝材料組分暴露在適當(dāng)?shù)娜軇�、高溫下或者暴露較長的一段的時(shí)間，以模擬*壞情況下包裝材料中可浸出物的特性。可浸出物的研究采用了真實(shí)的藥品，在正常使用條件下或延長保存期的條件下進(jìn)行。可浸出化合物通常是可萃取物的一個(gè)子集，其由于直接與包裝材料接觸而變得可萃取。可浸出物也包括由于藥品與包裝材料之間相互作用而生成的新的化合物。

在本應(yīng)用簡報(bào)中，我們采用了兩個(gè)互補(bǔ)的 GC/MS 系統(tǒng)研究了一種液體藥物制劑的可浸出化合物。采用高溫頂空進(jìn)樣和大體積液體進(jìn)樣技術(shù)鑒定揮發(fā)性和半揮發(fā)性有機(jī)化合物。基于萃取物毒理學(xué)信息、峰強(qiáng)度、遷移趨勢和功能性聚合物添加劑選出可浸出物以進(jìn)行進(jìn)一步研究。采用單離子監(jiān)測 (SIM) 進(jìn)一步確證可浸出化合物的鑒定。

實(shí)驗(yàn)部分材料和儀器使用兩種分析方法鑒定液體藥物制劑中的可浸出化合物。使用7697A 頂空進(jìn)樣器和配備 5977A MSD（頂空 GC/MS）的 7890AGC 在高溫下分析藥物混懸液中的組分。使用 7693A 自動液體進(jìn)樣器和配備 5977A MSD (ALS GC/MS) 的 7890A GC 分析藥物組分的溶劑萃取物。ALS GC/MS 配備了在溶劑排空模式下操作的多模式進(jìn)樣口 (MMI)。本實(shí)驗(yàn)采用了購自一家仿制藥公司的液體藥物制劑用于可萃取物和可浸出物測試。二氯甲烷 (DCM) (650463)購自 Sigma Aldrich 公司。頂空 GC/MS 分析將藥物混懸液以 3000 rpm 離心 20 min。分別將固體和上清液（液體）組分單獨(dú)轉(zhuǎn)移至 10 mL 頂空樣品瓶中，然后在室溫下蒸發(fā)濃縮樣品。在執(zhí)行頂空平衡溫度（250 °C，見表 2）下的分析之前，使用氮?dú)獯祾邇蓚�(gè)樣品瓶中的組分，并用高性能 PTFE 鉗口蓋密封頂空樣品瓶。

自動液體進(jìn)樣 GC/MS 分析使用 5.0 mL DCM 超聲萃取置于 12 mL 棕色樣品瓶中的 5 ?L 藥物混懸液 5-8 h，然后靜置 24 h。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至自動進(jìn)樣器樣品瓶的玻璃內(nèi)插管中用于分析。通過 MMI 進(jìn)樣口在溶劑放空模式下進(jìn)樣 10 ?L 萃取物。使用溶劑放空向?qū)Ы�立用�?DCM 萃取物分析的起始 MMI 參數(shù)（表 3）。

化合物鑒定使用 MSD Chemstation 數(shù)據(jù)分析 F.01.01、MassHunter 未知物分析 B.07.00 和 AMDIS 2.72 軟件進(jìn)行化合物表征。所有化合物的質(zhì)譜圖均采用 NIST 譜庫 2.2 進(jìn)行匹配分析。質(zhì)譜匹配度大于等于 80 的化合物被列入分析范圍內(nèi)，且匹配度的化合物被用于研究。

結(jié)果與討論本實(shí)驗(yàn)的重點(diǎn)在于研究高密度聚乙烯 (HDPE) 或聚丙烯 (PP) 包裝材料中添加劑的遷移特性。我們分析了藥物混懸液中的 Irganox1010、Irgafos 168、棕櫚酸、硬脂酸、丁羥甲苯 (BHT)、十六烷和 2,4-二叔丁基苯酚。Irganox 1010、BHT、Irgafos 168 和 2,4-二叔丁基苯酚是添加到 HDPE 中的抗氧化劑，用于在加工過程中提供保護(hù)，以及在長時(shí)間的加熱（成形）過程中增加材料的穩(wěn)定性 [1]。硬脂酸和棕櫚酸能夠?yàn)?HDPE 或 PP提供所需的機(jī)械性能[2,3]，而十六烷則是印刷油墨生產(chǎn)過程中的一種常用溶劑 [4]。本實(shí)驗(yàn)鑒定出了硬脂酸、棕櫚酸和十六烷。由于 Irganox 1010 的分子量較大，其更適合采用 LC/MS 進(jìn)行分析。在藥物混懸液中未觀察到 BHT、Irgafos 168 和 2,4-二叔丁基苯酚，但是采用相同的分析步驟，在塑料材料的萃取物中鑒定出了這些添加劑。本實(shí)驗(yàn)還鑒定出了 HDPE 材料 [5] 中的一些其他添加劑。采用頂空和大體積液體進(jìn)樣技術(shù)對液體藥物制劑中的增塑劑、香精、香料、藥物化合物及其前體物質(zhì)進(jìn)行了 GC/MS 鑒定分析。表 4 匯總了使用兩種 GC/MS 系統(tǒng)鑒定出的所有化合物。藥物化合物、香精和香料是藥品的一般原料。由于增塑劑與包裝材料的可浸出物遷移高度相關(guān)，本實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行了深入研究。

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